帕罗西汀+米氮平效果不佳怎么办？一个三药联用的案例
现有的临床指南推荐，治疗抑郁症时如果某一药物最大剂量治疗无效可以逐步换用其他抗抑郁药或联用作用机制不同的抗抑郁药。目前，在难治性抑郁症的治疗中，两种抗抑郁药联用已经被临床广泛接受，但三种以上抗抑郁药联用争议较大，临床应用较少。在来自葡萄牙的一个案例中，临床医生在帕罗西汀和米氮平联用疗效不佳后，又加入了曲唑酮。这一治疗方案效果如何，又有哪些利弊呢？
患者，女，42岁，反复抑郁发作，帕罗西汀治疗2个月无效，由家庭医生送至门诊。患者两年前曾出现抑郁症发作（中重度），并伴有惊恐性障碍。接受20mg/d帕罗西汀药物治疗有效，2个月后病情完全缓解，维持治疗9个月，在停药之后的12个月中，患者保持心境愉悦。近期，患者抑郁症状复发，在最近的3个月中出现悲伤、焦虑、快感缺乏、冷漠、失眠、注意力不集中、工作困难、食欲和性欲减退以及疲劳、虚弱、绝望等症状。8周前，家庭医生恢复帕罗西汀20mg/d治疗，但并未取得之前的满意疗效，故送至医院寻求进一步治疗。
患者第一次就诊由丈夫陪同，患者自述结婚20年，育有2子。发病前长期（10年）于某服装厂工作，现已因病缺勤数天。患者及其丈夫述临床状况与个人、家庭或工作方面的问题无关。常规检查未见异常，无器质性病变，无药物滥用史，无家族遗传史。
诊断为抑郁症（复发性，中重度）。根据患者情况将帕罗西汀剂量调整为40mg/d（20mg日两次），在睡前加用米氮平15mg。患者定期接受随访，并且接受了短暂的认知行为治疗。一个月后，虽然临床症状稍有改善，但仍然存在中度抑郁和严重失眠。医生遂将患者米氮平剂量调整为30mg/d，剂量调整后4-6周，患者症状缓解，重返工作岗位。
然而，在帕罗西汀40mg/d+米氮平30mg/d这一组合疗效维持了3个月后，患者伴有失眠的中重度抑郁症再度复发。针对这一情况，医生决定再次调整治疗方案，备选计划包括：①增加米氮平和/或帕罗西汀的剂量；②添加甲状腺激素、心境稳定剂或小剂量抗精神病药；③添加具有镇静作用且副作用小，耐受性好的第三种抗抑郁药（例如曲唑酮）；④电休克治疗。考虑到患者是伴失眠症状的中重度抑郁发作，苯二氮卓类药物或者其他可以诱导睡眠的药物应当优先考虑，医生在与患者及其丈夫商议后，选择了第三种方案，也就是添加曲唑酮。同时，这一治疗方案还有利于后续开展电休克治疗。
据此，患者开始在睡前使用曲唑酮，每三天增加50mg，直至剂量达到150mg/d。医生告知患者这一治疗方案可能产生副作用，如果出现严重的不良反应，则立即停用曲唑酮。然而添加曲唑酮后效果却出乎意料的好，患者未出现不良反应，耐受性良好，在剂量达到150mg/d时，睡眠得到了明显改善。6周后，抑郁症状得到了明显改善，患者回到了正常的生活轨迹中。定期监测未发现体重、血压、心电图异常，血尿常规虽有波动，但未超出正常范围。患者亦未主动报告任何不良反应。曲唑酮150mg+帕罗西汀40mg+米氮平30mg治疗6个月后病情平未复发，逐渐开始降低曲唑酮剂量，每月剂量降低50mg/d，直至停用。患者继续以维持剂量服用帕罗西汀和米氮平12个月，症状未复发且心境良好，临床医生认为无需进一步调整药物剂量。
在这一案例中，医生在使用常规剂量帕罗西汀和米氮平的基础上加入第三种抗抑郁药曲唑酮治疗伴有失眠症状的中重度抑郁症复发。优化剂量、增加抗抑郁药物、增加其他药物、物理疗法等都是治疗难治性抑郁症的常用调整方案。许多文献支持2种作用机制不同的抗抑郁药联用作为治疗难治性抑郁的主要策略：一种SSRI或SNRI类药物加上一种NaSSA或四环类药物都是临床常用的抗抑郁药物组合；SSRI类药物与安非他酮联用也是非常有效的药物组合。其他药物组和还包括：MAOI+三环类以及SSRI+三环类等，虽然这些组合越来越少见于文献，但曾经广泛用于临床。相较之下，三种及以上药物联用的临床研究较少，文献报道不多，却更具有争议。这是因为三种药物联用可能带来更高的不良反应风险，包括血清素综合征和抗利尿激素分泌异常综合征等，使用药物越多，药物相互作用越复杂，发生不良反应的风险就更高。除此之外，与其他常用策略相比，三药联用的药理学优势也受到了质疑。尽管如此，我们还是能看到一些三药联用治疗难治性抑郁症的成功案例，这些案例可能具有一定的临床参考价值。
在抗抑郁药联用效果不佳时，加强药理作用或引入新的药理机制可能全面提高抗抑郁药的疗效。在本案例选用的药物中：
1.帕罗西汀主要通过对5-羟色胺转运体（SERT）的抑制作用发挥抗抑郁疗效，此外帕罗西汀还具有弱去甲肾上腺素转运体（NET）抑制作用。又由于帕罗西汀具备一定的毒蕈碱M1受体拮抗作用，帕罗西汀还能具有弱抗胆碱能作用。
2.米氮平的抗抑郁作用则依赖于5-羟色胺2A受体、2C受体和3受体拮抗作用以及肾上腺素能α2受体拮抗作用，同时，米氮平还具有组胺H1受体拮抗作用（镇静、体重增加），肾上腺素能α1受体拮抗作用（直立性低血压）和毒蕈碱M1受体拮抗作用（抗胆碱能）。
3.曲唑酮作为一种SARI类药物，通过SERT抑制作用、5-羟色胺2A、2C受体拮抗作用以及肾上腺素能α2受体拮抗作用发挥抗抑郁作用，同时，曲唑酮的肾上腺素能α1受体拮抗作用、组胺H1受体拮抗作用以及毒蕈碱M1受体拮抗作用也能起到一定效果。
在米氮平与帕罗西汀联用时，米氮平的5-羟色胺拮抗作用和肾上腺素能α2受体拮抗作用可以增加帕罗西汀的SERT抑制作用以及NET抑制作用。而在曲唑酮加入后，其可以进一步加强SERT抑制作用、5-羟色胺拮抗作用和肾上腺素能α2受体拮抗作用，从而提升抗抑郁效果。同时，加入曲唑酮还避免了进一步提高帕罗西汀和米氮平的用量。帕罗西汀+米氮平+曲唑酮的抗抑郁机制包括：①SERT抑制作用（帕罗西汀+曲唑酮）；②NET抑制作用（帕罗西汀）；③5-羟色胺3受体拮抗作用（米氮平）、5-羟色胺2A、2C受体拮抗作用（米氮平+曲唑酮）；④肾上腺素能α2受体拮抗作用（米氮平+曲唑酮）。
虽然曲唑酮可能导致阴茎勃起异常或夜间遗尿，但不会引起体重增加及性功能障碍，是一种耐受性良好的抗抑郁药。除了自身的抗抑郁作用，曲唑酮还能够减少其他抗抑郁药（特别是SSRIs、SNRIs及二者联用）导致的焦虑或性功能障碍等不良反应，提高耐受性。事实上，不加入曲唑酮，仅提高帕罗西汀和米氮平的剂量，也可以增强抗抑郁效果，不过通常这时需要加入一定剂量的苯二氮卓以改善睡眠。曲唑酮通过组胺H1受体拮抗作用起到镇静效果，有助于改善睡眠，减少苯二氮卓类药物的用量。在哮喘、慢阻肺或睡眠窒息症等不适宜使用苯二氮卓的患者中，这一作用更为重要。也有人认为，曲唑酮改善睡眠的作用是其可以提高其他抗抑郁药疗效的原因所在。证据表明米氮平和曲唑酮的镇静作用不会随剂量增加而明显提升，但二者联用时可以增强镇静作用。此外，可以考虑在曲唑酮发挥作用后停用米氮平，因为二者的抗抑郁机制有重叠的部分，不过米氮平独特的5-羟色胺3受体拮抗作用还是有一定效果的，保留米氮平可以实现帕罗西汀+米氮平+曲唑酮效力的最大化。
虽然三药联用有很多益处，但是前面也提到了，用药越多，副反应风险越大。所以在添加曲唑酮时应缓慢加量并密切监视不良反应。英国NICE指南建议，在曲唑酮治疗有效6个月后应逐步减量直至停用。
虽然帕罗西汀+米氮平+曲唑酮在该病例中表现出色，但并不意味这种组合是万金油。患者个体耐受性不佳以及医生经验不足都可能导致这种三药联合起不到治疗作用，甚至产生副反应。在联合使用三种药物的时候，一定要提前告知患者及其家属潜在的风险和可用的替代方案。从药代动力学角度来看，帕罗西汀对CYP1A2和CYP3A4的抑制作用可导致米氮平血药浓度水平上升；帕罗西汀对CYP2D6的抑制作用可导致曲唑酮血药浓度水平上升。血药浓度上升可能意味着更好的疗效，也可能带来更多的不良反应。
在这一案例中，曲唑酮作为第三种抗抑郁药加入到原有的帕罗西汀+米氮平的治疗方案中，有效控制了抑郁症状，改善了患者的睡眠，同时患者耐受性良好，无明显不良反应。这一病例的特点包括：曾经接受帕罗西汀有效，复发后效果不佳；帕罗西汀联用米氮平有效但复发后效果不佳；患者伴有失眠症状。在以上前提下，临床医生做出了添加第三种抗抑郁药的决定。而在第三种抗抑郁药的选择上，曲唑酮除了改善睡眠、具有独特的抗抑郁机制，还能增强原有药物的抗抑郁作用。尽管这一病例中三药联用效果明显，但多药联用的风险仍不能忽视，应谨慎使用。
Lopes R, Alves JC, Rego RG.Trazodone Addition to Paroxetine and Mirtazapine in a Patient with Treatment-Resistant Depression: ThePros and Cons of Combining Three Antidepressants.Case Rep Med. 2016;2016:5362485
小编：Burden
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